Continuamos con la serie de formación en hemodinámica. En esta entrega abordamos la terapia celular aplicada a la cardiopatía isquémica, un campo que lleva más de dos décadas explorando una idea tan sencilla como ambiciosa: emplear células con capacidad regenerativa para reparar el miocardio dañado tras un infarto o en el contexto de una insuficiencia cardiaca crónica.
El interés por esta terapia surge de una limitación estructural del corazón adulto: su capacidad de renovación celular es muy escasa. Aunque existe una pequeña población de células madre en el propio tejido miocárdico, la tasa de recambio de los cardiomiocitos apenas alcanza el 1-2 % al año, un ritmo insuficiente para compensar la pérdida masiva de tejido que provoca un infarto agudo de miocardio. De ahí que, desde hace más de veinte años, distintos grupos de investigación hayan intentado aportar desde fuera lo que el corazón no puede generar por sí solo, con el objetivo último de frenar o revertir el remodelado ventricular adverso y, con ello, la progresión hacia la insuficiencia cardiaca.
Fundamento biológico: por qué se plantea la reparación con células madre
El corazón mantiene un equilibrio continuo entre el daño que sufre el miocardio y la reparación que aportan sus propias células madre residentes, un proceso regulado por una compleja red de señales paracrinas con efecto tanto proinflamatorio como antiinflamatorio y en el que participan también fibroblastos, el espacio intersticial y la vasculatura circundante. Ese recambio natural puede verse modificado por la edad y por distintos factores de riesgo cardiovascular, que en general lo hacen menos eficiente con el tiempo.
La terapia celular parte precisamente de esa observación: si se aportan al miocardio células madre en cantidad y en el momento adecuados, podría favorecerse esa reparación endógena que el corazón, dejado a su propio ritmo, no consigue completar. Es un planteamiento conceptualmente atractivo, pero que ha resultado mucho más difícil de trasladar a resultados clínicos sólidos de lo que los primeros estudios experimentales hacían prever, como se detalla más adelante.
Tipos de células madre empleadas
Existen dos grandes categorías de células madre: las embrionarias y las adultas. Las células madre embrionarias son el prototipo de célula madre, con capacidad de originar teóricamente cualquier tipo celular del organismo y de formar tejidos y órganos completos. Sin embargo, su empleo en la práctica clínica plantea problemas relevantes, entre ellos una mayor incidencia de rechazo inmunológico y el riesgo de formación de teratomas, además de los conocidos problemas éticos asociados a su obtención. Por todo ello, su seguridad no está bien establecida y su uso queda, de momento, confinado casi por completo a la investigación.
Las células madre adultas son las empleadas habitualmente en la terapia celular cardiaca, y dentro de este grupo se distinguen varios tipos con orígenes y propiedades distintas. Los mioblastos del músculo esquelético fueron de los primeros tipos celulares utilizados: se obtienen en grandes cantidades y son muy resistentes a la isquemia, pero no se diferencian en cardiomiocitos y no llegan a integrarse ni eléctrica ni estructuralmente con el tejido circundante, lo que se ha asociado a un aumento en la incidencia de arritmias. Los cardiocitos maduros, por su parte, plantean varios obstáculos prácticos para su uso in vivo: el corazón adulto apenas dispone de ellos, no son capaces de replicarse de forma significativa, requieren una irrigación vascular muy superior a la que ofrece el tejido infartado y, por último, deben migrar e incorporarse a la cicatriz y acoplarse eléctrica y mecánicamente con el resto del miocardio, algo de lo que existe escasa evidencia de que sea realmente posible.
Las células madre derivadas de la médula ósea fueron las primeras en demostrar capacidad de diferenciarse en células maduras del corazón, y tienen la ventaja añadida de ser accesibles y de regenerarse con facilidad. Dentro de este grupo se engloban varios subtipos: las células mononucleares derivadas de médula ósea (CMN-MO), fáciles de obtener aunque con un potencial regenerativo limitado; las células progenitoras endoteliales (CPE), capaces de diferenciarse en células endoteliales y con capacidad de angiogénesis y señalización paracrina, aunque sin evidencia sólida de diferenciación en cardiomiocitos maduros; y las células madre mesenquimatosas o de estroma de médula ósea (CMM), multipotenciales, capaces de diferenciarse en múltiples fenotipos —entre ellos miocitos y células que forman uniones tipo gap— y con la ventaja añadida de su baja inmunogenicidad, lo que permite plantear el trasplante alogénico, es decir, procedente de un donante distinto del receptor.
A esta lista se suman las células madre cardiacas (CMC), que expresan el receptor c-kit y pueden obtenerse a partir de piezas quirúrgicas de la orejuela izquierda o de muestras de biopsia endomiocárdica del tabique ventricular derecho, y otras fuentes tisulares menos empleadas, como el tejido adiposo, el hígado adulto o el cordón umbilical, este último aún sin uso en ensayos clínicos pero con la ventaja práctica de poder extraerse y criopreservarse con facilidad.
Primera y segunda generación
Toda esta población heterogénea de células empleada en los primeros estudios se agrupa bajo el nombre de células madre de primera generación. Frente a ellas se sitúan las células madre de segunda generación, poblaciones más purificadas, modificadas in vitro y con mayor capacidad de implantación, supervivencia y actividad paracrina; entre ellas se incluyen las cardioesferas, las células madre mesenquimatosas cardiopoyéticas y las propias células madre cardiacas ya mencionadas. En general, se cree que el efecto reparador de las células de primera generación se basa sobre todo en la secreción de factores paracrinos que inducen angiogénesis y proliferación de miocitos, mientras que las de segunda generación habrían demostrado una capacidad regenerativa mayor, con un efecto reparador que incluiría también la formación de miocardio nuevo. Aún no existen estudios aleatorizados que comparen directamente la eficacia de los distintos tipos celulares entre sí ni frente a terapias combinadas, algo que queda como objetivo para futuros ensayos.
Mecanismos de acción propuestos
El potencial regenerador de las células madre puede explicarse, al menos en parte, por cuatro mecanismos: la transdiferenciación directa a cardiomiocitos, la diferenciación a células endoteliales, los efectos paracrinos mediados por la secreción de sustancias señalizadoras y la diferenciación a células musculares lisas. A través de estas vías se persiguen distintos efectos potenciales sobre el corazón dañado: contribuir a la contracción cardiaca integrándose eléctrica y estructuralmente con los miocardiocitos circundantes, favorecer el remodelado del tejido dañado, estimular la angiogénesis y activar a las propias células madre endógenas del paciente.
Preparación y vías de administración de las células
El proceso completo de la terapia celular consta de tres fases: extracción celular desde la fuente elegida (tejido adiposo, cordón umbilical, médula ósea, sangre periférica, biopsia cardiaca, músculo esquelético o células somáticas, según el tipo celular), manipulación celular en el laboratorio —con contaje, citometría, selección y, en algunos casos, cultivo in vitro— y, finalmente, el implante celular propiamente dicho. Existen diversas técnicas y vías para este implante, cada una con sus propias ventajas y limitaciones, y en conjunto todas comparten un problema común: una eficiencia relativamente baja en la implantación efectiva de las células en el tejido miocárdico objetivo.
| Vía | Técnica | Ventajas | Inconvenientes |
|---|---|---|---|
| Infusión intravenosa | A través de una vena periférica | Técnica sencilla | Baja rentabilidad y baja tasa de implantación; distribución por todo el organismo |
| Infusión intracoronaria | Acceso arterial, cateterismo cardiaco izquierdo hasta la arteria objetivo | Técnica de elección en infartos agudos (entre los días 4 y 14) | Riesgo de microembolizaciones y microinfartos; no útil en oclusión coronaria total |
| Inyección intramiocárdica transepicárdica | Durante cirugía cardiaca, tras el bypass aortocoronario | Visualización directa del tejido isquémico | Riesgo de pérdida celular y baja implantación |
| Inyección intramiocárdica transendocárdica | Acceso intraventricular retroaórtico, guiado por sistema de navegación (NOGA) | Infusión dirigida a la zona deseada | Riesgo de perforación ventricular, arritmias y pérdida celular en la cavidad |
| Inyección transvenosa | Acceso venoso femoral, seno coronario, venas epicárdicas, punción transvenosa epicárdica | Útil en oclusión coronaria total; permite mayor tiempo de infusión | Técnica compleja |
La técnica intracoronaria, la más utilizada en la práctica, guarda cierto parecido con la de una angioplastia convencional. Se canaliza la arteria coronaria con el catéter guía, se avanza una guía de angioplastia hasta la arteria elegida y a continuación se pasa un catéter balón coaxial over-the-wire hasta la zona deseada. Se retira la guía de angioplastia y se conecta la jeringa que contiene la suspensión celular, que se administra de forma fraccionada, alternando periodos de inflado del balón —a bajas atmósferas, entre 2 y 4— con periodos de reperfusión de uno a tres minutos. Esta oclusión transitoria de la arteria durante la inyección busca reducir el lavado de las células recién implantadas, tanto en sentido anterógrado como retrógrado, y así aumentar su retención en la región objetivo. Al finalizar, se retira el sistema de infusión y se comprueba la ausencia de complicaciones antes de dar el procedimiento por concluido.
Seguridad de la terapia celular
La terapia celular ha demostrado, en conjunto, ser segura en humanos. Se han planteado dudas sobre posibles riesgos de proarritmia, formación de tumores y aparición de otros tejidos ectópicos, pero pocos de estos temores se han materializado en la práctica, especialmente en lo que respecta a la formación de tejidos ectópicos o a reacciones inmunitarias relevantes. Esta ausencia de señales de alarma significativas ha sido uno de los factores que ha permitido que el campo siga avanzando, aunque no exime de la necesidad de una vigilancia estrecha en cada nuevo ensayo.
Evidencia clínica
La terapia celular se ha evaluado en tres escenarios clínicos principales: el infarto agudo de miocardio, la miocardiopatía isquémica crónica y la miocardiopatía dilatada no isquémica. En los tres casos el patrón general ha sido similar: resultados iniciales prometedores en estudios pequeños que, al ampliarse a ensayos aleatorizados de mayor tamaño, no siempre se han confirmado.
Infarto agudo de miocardio
Los primeros estudios de terapia celular se llevaron a cabo en este contexto, siendo las células mononucleares derivadas de médula ósea (CMN-MO) las más utilizadas, extraídas y administradas entre el primer y el decimosegundo día tras la revascularización coronaria, el mismo día de la extracción y sin necesidad de cultivo previo. Los resultados obtenidos han sido contradictorios entre los distintos ensayos, un problema que se atribuye en buena medida a las marcadas diferencias metodológicas entre estudios: edad de los pacientes, tipo y número de células empleadas, duración del preacondicionamiento isquémico, tiempo transcurrido desde el infarto hasta el implante, y el método y la técnica utilizados para valorar la función ventricular.
El ensayo BAMI (Effect of Intracoronary Reinfusion of Bone Marrow-Derived Mononuclear Cells on All Cause Mortality in Acute Myocardial Infarction) ilustra bien esta dificultad: diseñado inicialmente como un aleatorizado en fase III que pretendía establecer el beneficio de la terapia intracoronaria con CMN-MO sobre la mortalidad tras un infarto agudo, con un objetivo de reclutamiento de 3.000 pacientes, terminó reclutando solo 375 y transformándose en un estudio de carácter observacional. No se obtuvieron diferencias significativas en mortalidad entre el grupo tratado con CMN-MO y el grupo control a los dos años de seguimiento. En conjunto, si bien los resultados de varios estudios —en especial los que han empleado células progenitoras endoteliales CD34+— resultan prometedores, en general no se ha demostrado una clara mejoría de la función ventricular, y tampoco se han evaluado ni demostrado objetivos clínicos mayores como la supervivencia o la mejoría de la clase funcional.
Miocardiopatía isquémica
Al tratarse de un proceso crónico, la miocardiopatía isquémica permite disponer de más tiempo para la obtención, el procesado y la expansión in vitro de las células, por lo que los estudios en este contexto se caracterizan por el empleo de una variedad más amplia de células madre, tanto de primera como de segunda generación. Los mioblastos del músculo esquelético fueron de los primeros tipos celulares probados aquí, en estudios que datan del año 2001, pero se abandonó su uso por falta de eficacia y por el aumento observado de arritmias ventriculares.
Las células mononucleares derivadas de médula ósea han sido, con diferencia, las más estudiadas en este escenario, con resultados en general positivos sobre la función cardiaca y el remodelado, aunque sin haber demostrado de forma consistente un beneficio pronóstico claro. Las células madre mesenquimatosas (CMM) han despertado especial interés por ser inmunoprivilegiadas, lo que permite el trasplante alogénico de forma segura; tres estudios principales —MSC-HF, TAC-HFT y POSEIDON— han mostrado que el trasplante de CMM procedentes de médula ósea es seguro y tiene un efecto beneficioso sobre la función ventricular, el remodelado, la capacidad funcional y la calidad de vida. Las células madre derivadas de tejido adiposo cuentan con menos evidencia —el estudio PRECISE demostró su seguridad y viabilidad, y actualmente hay ensayos en marcha en fase II— y las células madre cardiacas (CMC) fueron probadas por primera vez en el ensayo fase I aleatorizado, abierto y controlado SCIPIO, con resultados prometedores en cuanto a mejoría de la fracción de eyección y reducción del tamaño del infarto.
Las cardioesferas, evaluadas en el estudio CADUCEUS, también han demostrado reducir el tamaño del infarto, mientras que las CMM cardiopoyéticas no mostraron, en el ensayo fase III CHART-1, diferencias significativas a las 39 semanas en el objetivo combinado de mortalidad, empeoramiento de insuficiencia cardiaca, ictus, función sistólica ventricular izquierda y volumen telesistólico, aunque en un subanálisis sí se observó cierta mejoría del remodelado en los pacientes con mayor dilatación ventricular de partida. La combinación de células mesenquimatosas y células madre cardiacas también ha mostrado cierta sinergia en algunos estudios, una vía que sigue investigándose. En conjunto, varios grupos celulares parecen aportar cierto beneficio en algunas variables clínicas, aunque los eventos mayores no siempre presentan diferencias estadísticamente significativas, por lo que todavía no puede recomendarse este tratamiento de forma generalizada; hay varios estudios en marcha que tratan de aclarar las dudas pendientes.
Miocardiopatía dilatada no isquémica
En comparación con la miocardiopatía isquémica, la miocardiopatía dilatada no isquémica se caracteriza por un componente inmunológico más marcado, menor cantidad de fibrosis y una mayor proporción de miocardio disfuncionante pero todavía viable. Se piensa que en esta entidad predomina un componente inflamatorio como causante de la disfunción ventricular, por lo que se hipotetiza que las células madre con mayor efecto antiinflamatorio, como las CMM, podrían resultar especialmente beneficiosas en este escenario. La aplicación de la terapia celular en este campo está menos desarrollada que en el infarto agudo o en la miocardiopatía isquémica, aunque el número de ensayos clínicos crece con rapidez y los resultados existentes son, en conjunto, prometedores.
Limitaciones actuales
La terapia celular se enfrenta todavía a varias limitaciones que condicionan los resultados de los ensayos clínicos. La primera y más determinante es la escasa retención de las células madre en la zona trasplantada: de hecho, menos del 10 % permanece en la región de interés, lo que ha impulsado el desarrollo de distintas estrategias —biomateriales que sirvan de soporte a las células, ingeniería tisular para construir órganos bioartificiales, anticuerpos específicos frente a antígenos del miocardio dañado e ingeniería genética que sobreexprese genes de supervivencia o proangiogénicos— que forman parte del futuro del campo, descrito más adelante.
A esta limitación se suman otras: la baja supervivencia de las células trasplantadas en el tejido cardiaco isquémico, la falta de diferenciación completa de las células madre adultas en miocardiocitos maduros y funcionales, y el acoplamiento eléctrico anómalo que en ocasiones se produce entre las células trasplantadas o entre estas y los miocardiocitos vecinos, lo que puede favorecer la aparición de arritmias. También influye el hecho de que la eficacia de la terapia celular depende en buena medida de la función ventricular residual del paciente, ya que se trata de una variable que se modifica con la precarga y la poscarga, lo que complica la comparación entre estudios. Otro sesgo relevante es el de dirigir erróneamente los estudios a poblaciones de menor riesgo, con función ventricular izquierda en torno al 50 %, es decir, pacientes que ya de partida tienen mejor pronóstico. Por último, no debe olvidarse que existen tratamientos médicos alternativos ya consolidados —IECA, betabloqueantes, antagonistas de los receptores de aldosterona, entre otros— que han demostrado mejoría clínica y pronóstica y que, por tanto, pueden enmascarar parcialmente el potencial beneficio real de la terapia celular en los ensayos.
El futuro de la terapia celular
La investigación se orienta hoy hacia el uso de células madre pluripotenciales inducidas (iPS) y células madre embrionarias, con la esperanza de lograr una repoblación más completa del tejido dañado. En paralelo, con el objetivo de mejorar la supervivencia y la retención de las células trasplantadas, ha nacido la ingeniería tisular, que emplea materiales matriz biodegradables con propiedades químicas y mecánicas concretas, diseñados como andamiajes para fabricar tejidos in vitro que después puedan implantarse en la zona dañada.
Otra línea de trabajo se centra en potenciar la señalización paracrina, que se considera uno de los principales mecanismos de acción de la terapia celular. En este sentido se están desarrollando suspensiones de moléculas paracrinas acelulares, como los exosomas obtenidos de células madre, que contienen ARN mensajero y otras moléculas de señalización capaces de modular y reprogramar a las células endógenas del propio paciente sin necesidad de trasplantar células completas.
Conclusiones
En modelos animales, los resultados de las terapias regenerativas han sido consistentemente positivos. Sin embargo, esas mismas terapias, al trasladarse a la práctica clínica en humanos, no han tenido hasta ahora la potencia suficiente para consolidarse como un tratamiento de uso rutinario. En las últimas dos décadas el campo ha progresado de forma sustancial: los ensayos clínicos iniciales de fase I y fase II han aportado resultados prometedores y, sobre todo, lecciones importantes para seguir avanzando. Los protocolos aún no están estandarizados, lo que ha producido resultados discrepantes incluso en cohortes de pacientes similares, y las características técnicas del procesado celular parecen influir de manera notable en los resultados obtenidos, al igual que las limitaciones intrínsecas de las células autólogas derivadas de la edad y la situación clínica del propio paciente.
Se necesitan, por tanto, estudios clínicos con variables de valoración más sólidas, o al menos con marcadores indirectos sustitutivos mejor validados que los empleados hasta ahora, para poder determinar con claridad qué tipo celular, qué vía de administración y qué escenario clínico ofrecen el mejor balance entre beneficio y riesgo.
Este artículo tiene un enfoque divulgativo dirigido a profesionales y personas interesadas en la cardiología intervencionista; no sustituye la formación reglada ni los protocolos específicos de cada centro. Contenido elaborado a partir de los temas tratados en el capítulo 24, «Terapia celular e intervencionismo coronario», del Manual de Hemodinámica e Intervencionismo Cardíaco (Unidad de Hemodinámica, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid), utilizado aquí como obra de referencia.