Continuamos con la serie de formación en hemodinámica. En esta entrega abordamos la denervación renal percutánea, un procedimiento mínimamente invasivo que aplica energía de radiofrecuencia sobre el endotelio de la arteria renal para modular el sistema nervioso simpático, con el objetivo de tratar la hipertensión arterial de difícil control.
Su interés radica en que la hipertensión arterial (HTA) es el factor de riesgo cardiovascular de mayor prevalencia, asociado a una elevada morbimortalidad, mientras que un porcentaje relevante de pacientes no consigue un control tensional adecuado pese a disponer de múltiples fármacos antihipertensivos. Tras años de resultados contradictorios en los ensayos clínicos, la denervación renal percutánea (DRP) ha logrado en los últimos estudios, con diseño más riguroso y grupo control simulado (sham), demostrar una eficacia consistente en la reducción de la presión arterial, abriendo un nuevo escenario terapéutico para estos pacientes.
Hipertensión arterial y sistema nervioso simpático renal
El sistema nervioso autónomo juega un papel fundamental en la regulación del sistema cardiovascular y en el control de la presión arterial (PA), tanto en reposo como en respuesta a distintos estímulos. El sistema nervioso simpático (SNS) conecta cerebro, corazón, vasos sanguíneos y riñones, siendo responsable de la regulación de la PA; su activación provoca aumento de la frecuencia cardíaca, vasoconstricción coronaria y periférica, e inhibición de la actividad gastrointestinal, entre otros efectos.
Los nervios simpáticos renales desempeñan un papel clave en la regulación de la PA y en la fisiopatología de la HTA. Por un lado, los nervios simpáticos eferentes, que terminan en los vasos sanguíneos, el aparato yuxtaglomerular y los túbulos renales, llevan señales simpáticas del sistema nervioso central a los riñones. Estas señales causan aumento de la liberación de renina, retención de sodio y reducción del flujo sanguíneo renal. En sentido contrario, los nervios aferentes llevan señales del riñón al sistema nervioso central, regulando el flujo simpático hacia otros órganos implicados en el control cardiovascular, de forma que la activación de estos componentes crea un bucle de retroalimentación que afecta negativamente al sistema cardiovascular y los riñones.
Por otro lado, el sistema renina angiotensina aldosterona desempeña un papel clave en la homeostasis del sodio y la volemia, y en la regulación a largo plazo de la PA. La hiperactivación del SNS ejerce un efecto deletéreo sobre el sistema cardiovascular y los riñones, con consecuencias sobre distintos órganos diana que incluyen insuficiencia renal, isquemia, hipertrofia de pared, arritmias y aumento de la PA. Esta hiperactivación es también común en condiciones asociadas con la HTA, como insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, obesidad, diabetes o resistencia a la insulina y apnea del sueño, lo que constituye la base lógica para intentar modular esta vía mediante la denervación renal.
Hipertensión arterial resistente
La HTA resistente (HTA-R) es un fenómeno bien reconocido, aunque su fisiopatología no se conoce del todo bien: se define como aquella en la que no se consigue disminuir las cifras de PA sistólica y diastólica por debajo de 140 y 90 mmHg, respectivamente, a pesar de una estrategia terapéutica que incluya un estilo de vida adecuado y tratamiento con un fármaco diurético y otros dos fármacos hipotensores de diferente clase, a dosis adecuadas. Su prevalencia real es difícil de determinar, aunque probablemente afecta a un 10 % de todos los hipertensos.
Entre las posibles causas de HTA-R destacan la falta de seguimiento del tratamiento prescrito; la pseudohipertensión o «HTA de bata blanca», en la que las cifras de PA se mantienen dentro de los límites deseados en la vida diaria pese a resultar elevadas en la consulta; factores relacionados con el estilo de vida, como obesidad, consumo de alcohol o ingesta alta de sodio; la apnea obstructiva del sueño, probablemente por el efecto vasoconstrictor de la hipoxemia nocturna; y formas de HTA secundaria no diagnosticadas, como el hiperaldosteronismo primario, la enfermedad vascular renal, el feocromocitoma o el síndrome de Cushing. La falta de adherencia al tratamiento es una de las principales causas de HTA-R, y debería descartarse en estos pacientes antes de indicar la DRP.
Principales estudios clínicos sobre denervación renal
Los pacientes con HTA-R fueron los primeros en los que se valoró el papel de la DRP. El estudio Symplicity HTN-1, primer estudio en el que se valoró la DRP en el tratamiento de la HTA-R, fue un estudio multicéntrico no aleatorizado con el objetivo de validación del concepto y seguridad, incluyendo 50 pacientes tratados con catéter de un solo electrodo (Symplicity Flex, Medtronic). Los resultados a tres años confirmaron que la DRP se asoció a una disminución de la PA en consulta superior a 10 mmHg en el 93 % de los pacientes tratados, sin que presentaran complicaciones significativas.
Symplicity HTN-2, estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, no ciego, incluyó 106 pacientes (52 tratados con DRP y 54 en el grupo control). A los seis meses, los pacientes tratados con DRP presentaron mejoría significativa de las cifras de PA sistólica y diastólica clínica, sin cambios en el grupo control. Los resultados de estos dos primeros estudios generaron un gran entusiasmo, con expansión de la técnica sobre todo en países del centro y norte de Europa, pese a que quedaban aspectos por resolver, como la falta de control con MAPA antes y después de la intervención, y de un grupo control verdadero en el que los pacientes que ejercen como controles no supieran si habían recibido o no el tratamiento.
Estos aspectos técnicos se corrigieron en Symplicity HTN-3, estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, ciego, con grupo simulado, que incluyó a 535 pacientes con HTA-R aleatorizados 2:1 a DRP o a un procedimiento simulado de forma que el paciente desconocía si había recibido el tratamiento o no. El seguimiento a seis meses no mostró diferencias en la PA medida en consulta ni en la MAPA entre ambos grupos. Los autores dieron como explicaciones para este resultado inesperado el efecto Hawthorne, la falta de ciego en los estudios previos, o la falta de confirmación de la adherencia al tratamiento farmacológico. Tras la publicación de estos resultados, muchos centros detuvieron sus programas de DRP, aunque, teniendo en cuenta los estudios previos, se han buscado posibles explicaciones a los resultados inesperados: la adherencia al tratamiento ha sido uno de los elementos de crítica, y la buena respuesta observada en el grupo control podría deberse a una mejor adherencia al tratamiento al estar los pacientes muy controlados con visitas médicas frecuentes.
El estudio DenerHTN, multicéntrico, aleatorizado, prospectivo, abierto, con evaluación de objetivo primario ciega, realizó DRP con catéter de un solo electrodo en pacientes con HTA-R confirmada mediante MAPA. Este estudio presentó como novedad respecto a previos que se realizó un tratamiento farmacológico estandarizado por etapas en todos los pacientes, con el objetivo de homogeneizar el tratamiento; tras cinco semanas de este tratamiento estandarizado, los pacientes fueron aleatorizados a DRP junto con tratamiento farmacológico estandarizado por etapas o únicamente tratamiento farmacológico estandarizado por etapas. El objetivo primario de eficacia, el cambio en la PA sistólica media durante el día a seis meses, mostró una disminución significativa en los pacientes con DRP en comparación con el grupo control.
Los estudios SPYRAL HTN-ON MED y SPYRAL HTN-OFF MED, ambos aleatorizados frente a procedimiento simulado y con el catéter Symplicity Spyral, aportaron nueva evidencia positiva. El primero incluyó pacientes con hipertensión no controlada, tratados con uno a tres antihipertensivos; a los seis meses de seguimiento, el grupo denervado redujo la presión sistólica y diastólica ambulatoria de 24 horas de forma significativamente mayor que el grupo con procedimiento simulado. El segundo, de diseño similar, seleccionó pacientes hipertensos no controlados en ausencia de tratamiento antihipertensivo, con resultados igualmente favorables al grupo de denervación tanto en la PA de consulta como en la ambulatoria de 24 horas.
En nuestro país se realizó un registro de vida real, el Registro FLEX-SPYRAL, que incluyó a 125 pacientes con HTA-R y objetivó un buen control de la PA en el 80 % de los tratados, aunque con una alta variabilidad entre centros, lo que refleja la importancia de la selección de pacientes y de que la intervención se realice de forma adecuada. Además, en muchos pacientes se pudo disminuir el número de fármacos antihipertensivos necesarios tras el procedimiento.
Respecto a la seguridad de la técnica, los estudios clínicos y registros realizados han demostrado un perfil aceptable en pacientes tratados con DRP. Los eventos relacionados con el procedimiento son infrecuentes, incluso en el seguimiento a largo plazo, e incluyen disección de la arteria renal, estenosis de la arteria renal y complicaciones relacionadas con el punto de punción arterial (sangrado o pseudoaneurisma). El seguimiento clínico cercano de los pacientes tras el procedimiento es imprescindible para detectar posibles complicaciones, aunque raras.
Selección de pacientes candidatos a denervación renal
La selección de pacientes para DRP debe ser llevada a cabo por un equipo multidisciplinar dentro de una unidad de tratamiento de la hipertensión, en el que participen como mínimo un especialista en HTA, un intervencionista que vaya a realizar el procedimiento, un nefrólogo y médicos de familia para realizar los controles y seguimiento tras la intervención.
Además de los pacientes con HTA-R, en los que se demostró por primera vez el papel de la DRP, las indicaciones se han ido ampliando a otros perfiles: pacientes con HTA no controlada de difícil manejo, en los que las crisis hipertensivas pueden provocar daño a nivel cerebral, cardíaco o microvascular; pacientes con HTA y baja adherencia al tratamiento farmacológico, en los que la DRP abre una nueva vía terapéutica cuando el tratamiento farmacológico no se cumple; pacientes con daño en órganos diana mediado por la HTA (definido como alteración estructural o funcional de los vasos arteriales y/o los órganos diana —cerebro, corazón, riñones, arterias centrales y periféricas, y ojos— causada por la elevación de la PA), en quienes la DRP podría contribuir a frenar la progresión del daño; y pacientes con hipertensión como primera opción de tratamiento, mediante toma de decisiones compartida entre médico y paciente, incluso sabiendo que la denervación probablemente no reemplazará la medicación en muchos casos, pero que por sí sola reduce la PA de forma significativa.
Entre las contraindicaciones para realizar DRP se encuentran los criterios anatómicos desfavorables (arterias renales múltiples, diámetro de la arteria renal principal menor de 3 mm o longitud inferior a 20 mm); intervencionismo previo sobre la arteria renal (angioplastia o stent); arteriosclerosis de la arteria renal (estenosis superior al 50 %); displasia fibromuscular de la arteria renal; filtrado glomerular por debajo de 45 ml/min/1,73 m²; pacientes inestables (infarto agudo de miocardio, angina inestable o ictus en los seis meses previos); y valvulopatía severa. La edad no es una contraindicación, si bien la HTA se caracteriza por cifras de tensión arterial sistólica elevadas de forma aislada y secundaria a un aumento en la rigidez arterial, situación en la que la respuesta a la DRP es menor y debe individualizarse en cada caso.
Sistemas disponibles y aspectos técnicos del procedimiento
En la actualidad hay disponible en el mercado un dispositivo para la realización de DRP basado en aplicación de radiofrecuencia, el sistema Symplicity Spyral (Medtronic), catéter compatible con un introductor de 6 Fr, de diseño helicoidal que se acomoda para facilitar el contacto de los electrodos de ablación con la pared arterial, con cuatro electrodos monopolares situados en cuatro cuadrantes, lo que permite tratar los cuatro puntos con una sola aplicación de 60 segundos. Anteriormente hubo disponibles otros dispositivos, como el Symplicity Flex, de un solo electrodo, o sistemas basados en balón con electrodos de radiofrecuencia o en ultrasonidos, que no llegaron a comercializarse o cuya disponibilidad fue muy limitada en el tiempo.
El procedimiento requiere un acceso arterial, generalmente por vía femoral, con un calibre de introductor mínimo de 6 Fr, y se recomienda anticoagulación completa con heparina no fraccionada ajustada al peso, con una dosis entre 60 y 100 UI/kg para mantener un tiempo de coagulación activado (ACT) por encima de 200 segundos durante toda la intervención. La aplicación de radiofrecuencia en la pared arterial renal es dolorosa, por lo que se recomienda la participación de un anestesiólogo para el manejo de la sedoanalgesia, o en su defecto, sedoanalgesia por parte del operador.
Una vez conseguido el acceso, se recomienda realizar una aortografía abdominal para valorar la anatomía de las arterias renales, su nacimiento y la presencia de arterias renales polares, así como la presencia de arterias renales accesorias, que también podrían denervarse. Tras la cateterización selectiva se administran 200 microgramos de nitroglicerina por su efecto vasodilatador y se realiza una angiografía selectiva que permite diseñar la estrategia de denervación, identificando el tronco principal y las ramas susceptibles de tratamiento (deben tener un diámetro entre 3 y 8 mm).
El mejor conocimiento de la anatomía nerviosa renal y el desarrollo de dispositivos multipolares han permitido optimizar las técnicas de tratamiento, que se basa en tres objetivos principales: tratamiento del tronco principal y las ramas de la arteria renal, tratamiento de los cuatro cuadrantes de la arteria renal, y aplicación del máximo número de puntos de ablación posible. Contrariamente a lo que se pensaba, no toda la inervación renal pasa por la arteria renal principal: en un porcentaje significativo de riñones existen nervios renales que llegan al riñón sin pasar por la arteria renal principal (nervios de llegada tardía), particularmente frecuentes en el riñón derecho, por lo que se recomienda también el tratamiento de arterias renales accesorias susceptibles por diámetro. Asimismo, se ha demostrado en modelo preclínico que la aplicación de radiofrecuencia en un punto tiene efecto aproximadamente en un 25 % de la circunferencia arterial, de forma que los procedimientos que comprenden múltiples puntos de ablación escalonados a lo largo de los cuatro cuadrantes son más eficaces para disminuir el contenido tisular de noradrenalina, siempre respetando una distancia de seguridad de 5 mm entre aplicaciones.
Este artículo tiene un enfoque divulgativo dirigido a profesionales y personas interesadas en la cardiología intervencionista; no sustituye la formación reglada ni los protocolos específicos de cada centro. Contenido elaborado a partir de los temas tratados en el capítulo 59, «Denervación renal. Tratamiento invasivo para la hipertensión arterial», del Manual de Hemodinámica e Intervencionismo Cardíaco (Unidad de Hemodinámica, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid), utilizado aquí como obra de referencia.