Stents recubiertos: generaciones de stents farmacoactivos

Continuamos con la serie de formación en hemodinámica. En esta entrega abordamos los stents recubiertos, también llamados stents farmacoactivos o liberadores de fármacos (DES, por sus siglas en inglés), y repasamos cómo ha evolucionado su diseño a lo largo de varias generaciones hasta convertirse en el dispositivo más utilizado en la revascularización coronaria percutánea.

El motivo por el que este tema ocupa un capítulo entero en cualquier manual de hemodinámica es sencillo: el stent no es un simple soporte mecánico. Cada elemento de su diseño —la aleación metálica, el grosor de sus struts, el polímero que lo recubre y el fármaco que libera— influye directamente en cómo cicatriza la arteria tras la angioplastia, en el riesgo de que la lesión vuelva a estrecharse (reestenosis) y en el riesgo, mucho más temido, de que se forme un trombo dentro del propio stent meses o años después del implante. Entender esta evolución ayuda a interpretar por qué hoy se recomiendan pautas de doble antiagregación más cortas que hace una década, y por qué ya no todos los stents farmacoactivos son iguales entre sí.

De la angioplastia con balón a los stents farmacoactivos

La angioplastia coronaria con balón, introducida por Andreas Grüntzig en 1977, supuso una alternativa mínimamente invasiva a la cirugía de derivación coronaria. Sin embargo, su eficacia se veía limitada por dos problemas frecuentes: el retroceso elástico de la pared arterial nada más retirar el balón y la reestenosis en los meses siguientes. La introducción de los stents metálicos «desnudos» (BMS, sin ningún recubrimiento) en 1986 resolvió en buena medida el primer problema, ya que el armazón metálico mantenía la luz del vaso abierta y evitaba el cierre agudo tras el procedimiento. No obstante, los BMS no eliminaron la reestenosis: la propia reacción de cicatrización del vaso frente al metal generaba una proliferación excesiva de tejido en el interior del stent —la llamada hiperplasia neointimal— que en un porcentaje relevante de pacientes obligaba a repetir la revascularización.

La respuesta a ese problema llegó con los stents liberadores de fármacos a principios de la década de 2000. Al incorporar un agente antiproliferativo capaz de frenar la migración y proliferación de las células de la pared arterial, los DES redujeron de forma drástica la tasa de reestenosis frente a los BMS, y con ello se convirtieron con rapidez en la opción preferida en la mayoría de intervenciones coronarias percutáneas. Ese primer éxito, sin embargo, trajo consigo un efecto adverso inesperado: con el paso de los años se observó un exceso de trombosis del stent muy tardía —más allá del primer año tras el implante— asociada a los dispositivos de primera generación, lo que llevó a prolongar la duración recomendada de la doble antiagregación y, sobre todo, a rediseñar por completo la tecnología de estos stents.

Los tres componentes de un stent farmacoactivo

Un stent farmacoactivo moderno se puede entender como la combinación de tres elementos que trabajan juntos: un armazón metálico, un polímero que actúa como vehículo del fármaco y el propio fármaco antiproliferativo. Los cambios introducidos en cada uno de estos tres componentes son los que explican la mejora progresiva de seguridad y eficacia observada entre la primera generación de DES y los dispositivos actuales.

La plataforma metálica

Los primeros DES se construían sobre plataformas de acero inoxidable, con struts relativamente gruesos, de entre 130 y 150 micras. La evidencia acumulada mostró que cuanto más fino es el strut, mejor es el flujo hemodinámico local, más rápida la cicatrización del vaso en el punto de implante y menor el riesgo de reestenosis y de trombosis. Este hallazgo impulsó el desarrollo de aleaciones metálicas más resistentes —fundamentalmente cromo-cobalto y cromo-platino— que permiten fabricar struts mucho más finos, de entre 50 y 90 micras según el modelo, sin sacrificar la fuerza radial necesaria para mantener el vaso abierto. Otros aspectos del diseño del armazón, como el tipo de celda (abierta o cerrada) y el patrón de las uniones entre struts, también afectan a la capacidad de navegación del dispositivo, a su adaptabilidad en vasos calcificados o tortuosos y al acceso a ramas laterales durante procedimientos de bifurcación.

El polímero

El polímero actúa como depósito del fármaco y regula la velocidad y el patrón con el que este se libera hacia la pared arterial. En los stents de primera generación se utilizaban polímeros permanentes que, en algunos casos, se relacionaron con reacciones locales de hipersensibilidad, inflamación crónica y un retraso en la endotelización del segmento tratado —es decir, en la formación de la capa de células que normalmente recubre la superficie interna del stent y lo «esconde» de la sangre circulante—. Ese retraso en la endotelización es precisamente uno de los factores que se asoció con el exceso de trombosis muy tardía observado en los primeros DES. Con el tiempo se desarrollaron polímeros permanentes de nueva generación, más biocompatibles y de menor grosor, así como polímeros biodegradables, diseñados para desaparecer por completo una vez liberado el fármaco y dejar, en teoría, un stent metálico convencional con la superficie luminal desnuda.

El fármaco antiproliferativo

Actualmente se emplean sobre todo dos familias de fármacos. Por un lado, los inhibidores de mTOR, entre los que se incluyen el sirolimus y sus análogos —everolimus, zotarolimus y biolimus A9, entre otros—, que en conjunto reciben el nombre de «límus». Por otro, los derivados del taxol, cuyo representante es el paclitaxel. El sirolimus fue el primer fármaco utilizado comercialmente, en el stent CYPHER, y demostró eliminar prácticamente el riesgo de reestenosis en lesiones sencillas. El paclitaxel, empleado en el stent TAXUS, mostró resultados similares en sus primeros ensayos, aunque con el tiempo se ha considerado en general algo menos eficaz que los análogos de sirolimus más recientes. Los nuevos análogos de sirolimus se han diseñado buscando concentraciones de fármaco más bajas y una mayor lipofilia, lo que favorece que el principio activo permanezca más tiempo retenido en la pared arterial en lugar de dispersarse rápidamente.

Generaciones de stents recubiertos según su polímero

La forma más práctica de clasificar los stents farmacoactivos actuales es según el tipo de polímero que utilizan, ya que de ahí derivan buena parte de sus diferencias clínicas.

Los stents de polímero biodegradable parten de una hipótesis atractiva: si el polímero permanente puede favorecer inflamación crónica, hipersensibilidad y trombosis tardía, un polímero que se degrade y desaparezca una vez cumplida su función debería reducir ese riesgo con el paso de los años. Los estudios disponibles, sin embargo, no han mostrado de forma consistente que esta estrategia sea claramente superior a los polímeros permanentes de última generación en términos de seguridad clínica, aunque sí se ha descrito en algunos de estos dispositivos una tasa de endotelización más rápida. El otro extremo de esta búsqueda son los stents sin polímero, en los que el fármaco se aloja directamente en microrreservorios de la superficie metálica o se une a ella mediante un vehículo que se disuelve con rapidez, en solo unas semanas; esta familia ha mostrado especial utilidad en pacientes con alto riesgo de sangrado, en los que interesa acortar al máximo la duración de la doble antiagregación.

Conviene aclarar que, pese a las diferencias de diseño, hoy no existe una jerarquía simple entre estas tres familias: los grandes ensayos clínicos y metaanálisis que han comparado polímeros permanentes de nueva generación frente a biodegradables no han encontrado, en general, diferencias relevantes en el riesgo de trombosis del stent. La elección concreta de un modelo u otro depende más del perfil del paciente —riesgo de sangrado, necesidad de una pauta corta de antiagregación, anatomía del vaso a tratar— que de una superioridad universal de una tecnología sobre otra.

Stents cubiertos y stents dedicados a bifurcación

Además de los DES convencionales existen diseños para situaciones específicas. Los stents cubiertos incorporan una membrana, habitualmente de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) o de poliuretano, entre dos capas de stent metálico. Su indicación principal no es la angioplastia rutinaria, sino el tratamiento urgente de perforaciones coronarias, ya que la cubierta permite sellar de forma inmediata una rotura del vaso y evitar el taponamiento cardíaco. Su uso queda, por tanto, reservado casi en exclusiva a esta complicación, dado que su perfil de navegación es peor y su tasa de reestenosis mayor que la de un DES convencional.

Las lesiones en bifurcación —donde una arteria principal se divide en dos ramas— plantean un reto distinto: la mayoría de los stents dedicados a bifurcación que han intentado imponerse en el mercado no han conseguido superar en los ensayos clínicos a la estrategia convencional de tratar la rama principal con un stent y reservar la rama lateral para una segunda intervención solo si es necesario. Por ello, en la práctica diaria, la técnica de un único stent sobre el vaso principal sigue siendo el abordaje de referencia en la mayoría de bifurcaciones, y los stents dedicados quedan limitados a casos seleccionados con anatomías especialmente desfavorables.

El horizonte de los armazones bioabsorbibles

La lógica que impulsó el desarrollo de los armazones vasculares bioabsorbibles (conocidos por sus siglas en inglés, BVS o BRS) llevó la idea del polímero biodegradable un paso más allá: si es posible fabricar un polímero que desaparezca con el tiempo, ¿por qué no todo el andamiaje del stent? Estos dispositivos, fabricados sobre todo con ácido poliláctico o con aleaciones de magnesio, se plantearon como una solución temporal que sostendría la arteria durante los primeros meses tras la angioplastia y después se reabsorbería por completo, devolviendo al vaso su capacidad de vasomotricidad y evitando dejar un cuerpo extraño metálico de por vida. La investigación en esta área lleva décadas en marcha, con múltiples plataformas desarrolladas —de ácido poliláctico, de policarbonato de tirosina, de aleaciones de magnesio— y ha llegado a alcanzar aprobación comercial en algunos mercados.

El caso más conocido de esta tecnología, el armazón Absorb, obtuvo en su día un uso comercial amplio en Europa y llegó a aprobarse en Estados Unidos, pero los resultados a medio y largo plazo mostraron un exceso de trombosis del dispositivo y de reinfarto en comparación con los stents metálicos de última generación, especialmente en los primeros años tras el implante. Ese hallazgo, sumado a una pérdida luminal tardía mayor de lo esperado, llevó a la empresa fabricante a retirar el dispositivo del mercado en 2017. La lección que ha dejado esa experiencia es que la degradación completa del armazón no basta por sí sola para mejorar los resultados clínicos si el proceso de reabsorción no es suficientemente lento y controlado, y si la técnica de implante no se adapta a las particularidades de un material menos resistente que el metal. En la actualidad no existen armazones bioabsorbibles aprobados por la FDA, y las guías europeas de intervencionismo desaconsejan de forma expresa su uso fuera de práctica clínica habitual, aunque la investigación continúa con nuevos diseños —struts más finos, polímeros de reabsorción más lenta, técnicas de implante depuradas— que tratan de resolver los problemas detectados en la primera generación de estos dispositivos.

En conjunto, la historia de los stents recubiertos ilustra bien cómo evoluciona la tecnología médica: cada generación se ha construido corrigiendo los problemas detectados en la anterior, desde el retroceso elástico que resolvieron los primeros stents metálicos, pasando por la reestenosis que redujeron los stents farmacoactivos, hasta la trombosis tardía que motivó el rediseño de polímeros y fármacos. El resultado son los dispositivos actuales, mucho más seguros y versátiles que los de hace veinte años, con un catálogo amplio que permite adaptar la elección del stent al perfil de riesgo de cada paciente.

Este artículo tiene un enfoque divulgativo dirigido a profesionales y personas interesadas en la cardiología intervencionista; no sustituye la formación reglada ni los protocolos específicos de cada centro. Contenido elaborado a partir de los temas tratados en el capítulo 18, «Stents recubiertos», del Manual de Hemodinámica e Intervencionismo Cardíaco (Unidad de Hemodinámica, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid), utilizado aquí como obra de referencia.